——習近平總書記在致中國科學院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求
——中國科學院辦院方針
2025年9月22日，中國科學院上海藥物研究所李序文團隊聯(lián)合煙臺新藥創(chuàng)制山東省實驗室郭躍偉團隊、海軍軍醫(yī)大學張衛(wèi)東團隊和上海中醫(yī)藥大學劉三宏團隊，在國際知名學術(shù)期刊Journal of the American Chemical Society在線發(fā)表題為“Marine Natural Product Chagosendine C Induces Cuproptosis in Colorectal Cancer Cells by Targeting FDX1”的最新研究成果，并被選為封面文章。通過對海洋天然產(chǎn)物庫的篩選，團隊發(fā)現(xiàn)了天然的銅配位二聚體生物堿Chagosendine C（CHC）具有較強抗腫瘤活性，并通過合成化學、化學生物學等多學科交叉，系統(tǒng)闡述了CHC靶向FDX1蛋白誘導腫瘤細胞銅依賴性死亡的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)，為克服結(jié)直腸癌耐藥性提供了新策略。
近年來，結(jié)直腸癌（CRC）的發(fā)病率和死亡率持續(xù)攀升，已成為醫(yī)學研究的焦點領(lǐng)域。由于早期缺乏特異性臨床癥狀，約25%的患者初診時已處于晚期，且治療后約50%-60%的患者會發(fā)生復發(fā)或轉(zhuǎn)移，導致其總體死亡率居高不下。盡管當前分子靶向治療和免疫治療取得了一定進展，但由于耐藥性或復發(fā)的發(fā)生，其臨床療效仍有限。這些挑戰(zhàn)凸顯了亟需深入理解CRC進展的分子機制，并確定新的治療靶點，以開發(fā)更有效的治療策略。銅作為人體必需的微量元素，在多種關(guān)鍵生物過程中發(fā)揮核心作用，其生理功能的正常發(fā)揮依賴于細胞內(nèi)銅離子水平的精準調(diào)控。一旦細胞內(nèi)銅濃度超過進化保守的閾值，便會干擾細胞代謝，導致三羧酸循環(huán)中脂酰化酶蛋白的異常聚集以及鐵硫簇蛋白的丟失，最終誘發(fā)一種新型的銅依賴性細胞死亡（銅死亡）。這一非凋亡性細胞死亡機制的發(fā)現(xiàn)，為殺傷腫瘤細胞、克服耐藥性提供了全新思路，有望成為結(jié)直腸癌治療的有效策略。
海洋天然產(chǎn)物以其結(jié)構(gòu)多樣性和獨特化學性質(zhì)，已成為新藥研發(fā)的重要寶庫，尤其在抗癌藥物發(fā)現(xiàn)方面展現(xiàn)出巨大潛力。從海洋天然產(chǎn)物中篩選出CHC，這是一種天然形成的銅配位二聚體生物堿（Naamidine J,NJ），具有良好的抗結(jié)直腸癌活性。本研究中，研究人員合成了CHC及其類似物，即NJ與鎳、鈷、鋅離子配位的復合物Co(NJ)2、 Ni(NJ)2,和Zn(NJ)2,并解決了金屬離子絡(luò)合物樣品純化和表征的難題，為后續(xù)生物活性對比研究奠定了基礎(chǔ)。體外實驗證實，CHC能顯著抑制HCT116和RKO兩種結(jié)直腸癌細胞的增殖，阻滯細胞周期進程并誘導細胞死亡；值得注意的是，它對奧沙利鉑耐藥的結(jié)直腸癌細胞同樣具有殺傷作用。在動物模型中，CHC也有效抑制了小鼠皮下移植瘤的生長。深入的機制研究表明，CHC通過靶向作用于FDX1蛋白，導致腫瘤細胞內(nèi)銅離子與活性氧（ROS）水平顯著升高，從而觸發(fā)細胞死亡。綜上所述，CHC為結(jié)直腸癌治療提供了一種基于銅死亡機制的新型策略，展現(xiàn)出廣闊的研究前景。
上海藥物研究所碩士研究生陶曉玉（現(xiàn)上海中醫(yī)藥大學博士生），上海中醫(yī)藥大學碩士研究生王紅茹、副研究員王群，和上海實驗動物研究中心王成稷為論文共同第一作者。海軍軍醫(yī)大學張衛(wèi)東教授、上海中醫(yī)藥大學劉三宏研究員、中國科學院上海藥物研究所李序文研究員、煙臺新藥創(chuàng)制山東省實驗室郭躍偉研究員為本文共同通訊作者。該工作得到國家重點研發(fā)計劃，國家自然科學基金，中國科學院B類先導專項，生命過程小分子調(diào)控全國重點實驗室，山東省海洋服務(wù)業(yè)重點項目，山東省重點研發(fā)計劃，山東省泰山學者工程和煙臺市科技創(chuàng)新與發(fā)展計劃基礎(chǔ)研究項目等資助。
全文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c07917
JACS封面
海洋天然產(chǎn)物CHC抗結(jié)直腸癌的銅死亡機制
