——習(xí)近平總書記在致中國(guó)科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求
——中國(guó)科學(xué)院辦院方針
10月20日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Metabolism在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所魯明研究組的合作研究成果，題為“Tumor-associated macrophages serve as an acetate reservoir to drive hepatocellular carcinoma metastasis”。該研究報(bào)道了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumor-associated macrophages,TAMs）與肝癌細(xì)胞之間“乳酸-脂質(zhì)過氧化-乙酸”的全新代謝互作模式，揭示了TAMs作為微環(huán)境乙酸供應(yīng)源，通過增加肝癌細(xì)胞乙酰輔酶A（acetyl-CoA）合成，促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制，為肝癌轉(zhuǎn)移提供了潛在的微環(huán)境干預(yù)靶點(diǎn)。
乙酰輔酶A是細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的代謝中間物，它不僅是糖、脂質(zhì)和氨基酸的分解代謝產(chǎn)物，也是脂質(zhì)合成和三羧酸循環(huán)的起始代謝物，更重要的是，它還可作為蛋白質(zhì)乙酰化修飾的底物影響基因表達(dá)的表觀調(diào)控。研究團(tuán)隊(duì)的前期研究已發(fā)現(xiàn)酰基輔酶A硫酯酶12（ACOT12）依賴的乙酰輔酶A累積可通過表觀激活TWIST2基因的表達(dá)增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的遷移能力。乙酰輔酶A累積促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象在其他多種癌癥中也得到證實(shí)，因此高水平乙酰輔酶A被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性癌癥的關(guān)鍵代謝特征。已知癌細(xì)胞會(huì)大量攝取乙酸合成乙酰輔酶A以維持高乙酰輔酶A水平。然而，癌細(xì)胞所攝取乙酸的來源尚不清楚。已有研究表明，肝癌組織中乙酸水平，遠(yuǎn)高于其在癌細(xì)胞主要的血液營(yíng)養(yǎng)來源中的水平，提示癌周微環(huán)境內(nèi)很可能存在生成乙酸的特異性細(xì)胞。
魯明研究組一直致力于脂質(zhì)代謝物的細(xì)胞感知及其調(diào)控癌轉(zhuǎn)移的病理機(jī)制研究。為了尋找肝癌微環(huán)境中乙酸的來源，研究人員首先對(duì)肝癌微環(huán)境中不同的原代免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行篩選，并利用體內(nèi)清除實(shí)驗(yàn)和體外誘導(dǎo)的TAMs進(jìn)行分析驗(yàn)證，鑒定出TAMs可特異性促進(jìn)肝癌細(xì)胞乙酸水平的提高，并證實(shí)TAMs是通過分泌游離形式的乙酸到微環(huán)境中來實(shí)現(xiàn)這種特異性效應(yīng)。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，TAMs中脂質(zhì)過氧化-乙醛脫氫酶2（ALDH2）途徑是調(diào)控其乙酸生成和分泌的關(guān)鍵代謝途徑。
那么TAMs來源的乙酸在肝癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮怎樣的作用呢？深入的研究發(fā)現(xiàn)，抑制TAMs中ALDH2或脂質(zhì)過氧化途徑均顯著減弱了TAMs促肝癌細(xì)胞體外遷移的能力，而這種效應(yīng)是通過抑制肝癌細(xì)胞乙酰輔酶A合成和組蛋白乙酰化實(shí)現(xiàn)。進(jìn)一步利用髓系特異性敲除Aldh2小鼠構(gòu)建肝癌原位移植瘤模型進(jìn)行研究顯示，敲除TAMs的Aldh2可顯著減少原發(fā)瘤中肝癌細(xì)胞的乙酸水平，并抑制肝癌的肺轉(zhuǎn)移。以上體內(nèi)外研究獲得的機(jī)制研究結(jié)果在人肝癌樣本中也得到了驗(yàn)證，即人肝癌組織中ALDH2+?TAMs浸潤(rùn)程度與臨近肝癌細(xì)胞組蛋白乙酰化水平呈正相關(guān)。最后，研究人員通過一系列篩選和驗(yàn)證，鑒定出癌細(xì)胞來源的乳酸是TAMs脂質(zhì)過氧化-ALDH2途徑激活的誘導(dǎo)因子。乳酸可通過提高活性氧（ROS）水平和上調(diào)Nrf2的表達(dá)激活TAMs的脂質(zhì)過氧化-ALDH2途徑，從而形成肝癌細(xì)胞和TAMs之間“乳酸-脂質(zhì)過氧化-乙酸”的互作環(huán)路。
該研究揭示了肝癌細(xì)胞與TAMs之間全新的代謝互作模式，為深入解析局部代謝微環(huán)境調(diào)控癌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的機(jī)理提供了新思路。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)了脂質(zhì)過氧化途徑可作為TAMs乙酸的主要來源，為靶向TAMs的脂質(zhì)過氧化-ALDH2通路干預(yù)肝癌轉(zhuǎn)移提供了理論依據(jù)。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士研究生沈立、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院王勝浩住院醫(yī)師和碩士畢業(yè)生高超為該論文的共同第一作者。中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所魯明研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院欽倫秀教授和朱文偉副主任醫(yī)師為論文的共同通訊作者。該研究工作得到了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所周章森研究員、楊立峰研究員、胡國(guó)宏研究員、陳雁研究員、秦駿研究員，以及香港城市大學(xué)尹慧勇教授、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院葉丹研究員和南方醫(yī)科大學(xué)/廣東省人民醫(yī)院高平教授的幫助和支持，也得到了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所所級(jí)公共技術(shù)中心分析測(cè)試技術(shù)平臺(tái)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)平臺(tái)的支持。該研究工作還得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金等的資助。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-025-01393-9
圖：TAMs與肝癌細(xì)胞間的“乳酸-脂質(zhì)過氧化-乙酸”代謝互作模式
