上海藥物所PARP新型抑制劑鹽酸美呋哌瑞獲批臨床試驗
文章來源: | 發(fā)布時間:2016-12-30 | 【打印】 【關閉】
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[Poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]1是重要的DNA修復酶,也是近年體現(xiàn)腫瘤精準治療理念的熱點藥物靶標。2014年AstraZeneca研發(fā)的奧拉帕尼(olaparib;AZD2281)同時在歐盟和美國被批準上市用于晚期卵巢癌的治療,標志著PARP1作為抗腫瘤靶點和協(xié)同致死理論的可行性首次在臨床確立;2016年Clovis Oncology研制的rucaparib在美國被批準上市以及Tesaro研制的niraparib在晚期卵巢癌III期臨床試驗中取得巨大成功,進一步鞏固了PARP抑制劑在抗腫瘤領域的重要地位。我國至今無同類藥物上市。
中國科學院上海藥物研究所是我國最早開始PARP新型抑制劑研究開發(fā)的單位之一,組建了由楊春皓、繆澤鴻、丁健等組成的優(yōu)勢團隊,針對已有PARP抑制劑水溶性差、生物利用度較低、組織分布較少、多數(shù)不能透過血腦屏障、制劑欠穩(wěn)定并存在安全性風險等不足,采用類天然優(yōu)勢結構進行藥物設計并開展系列結構優(yōu)化,最終獲得PARP全新抑制劑鹽酸美呋哌瑞(mefuparib hydrochloride)。鹽酸美呋哌瑞的中國發(fā)明專利、國際專利(歐洲、俄羅斯、美國、日本、加拿大等)均已獲得授權。鹽酸美呋哌瑞采用片劑進行口服,其臨床前研究獲得了國家重大專項資助;其作為原化藥1.1類新藥已于2016年11月29日獲國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒發(fā)臨床批件。
臨床前研究結果顯示鹽酸美呋哌瑞安全有效。溶解性好(>35 mg/ml;比奧拉帕尼高350倍以上),合成工藝簡潔高效、快速、易純化、產(chǎn)品純度高,環(huán)境友好,成本低;臨床制劑為普通片劑、穩(wěn)定性高、無需特殊保存條件;對PARP抑制活性強、選擇性高,體內外顯示高效高選擇性抗腫瘤作用;片劑在藥效學相關劑量范圍內,吸收迅速、絕對生物利用度可達100%、猴體內無明顯蓄積,最突出的代謝特征是組織高分布且易于透過血腦屏障,為神經(jīng)膠質瘤等腦腫瘤治療提供了可能;在治療靶組織如卵巢、胰腺、結腸、子宮,藥物濃度分別可達35、33、18、19倍,為其發(fā)揮優(yōu)異的抗腫瘤作用創(chuàng)造了條件;安全性總體與國際已上市同類新藥奧拉帕尼相似,且藥物相關性毒性均可逆、停藥后均可恢復。以上特性顯示鹽酸美呋哌瑞具有明顯的優(yōu)勢,成藥前景優(yōu)異。
