——習(xí)近平總書記在致中國科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求
——中國科學(xué)院辦院方針
9月17日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所邱菊研究組與秦駿研究組合作，在Journal of Allergy and Clinical Immunology期刊，在線發(fā)表了題為“Brg1-imprinted chromatin status controls effector and memory group 2 innate lymphoid cell?metabolism to exacerbate allergic lung inflammation”的研究成果。該研究揭示了染色質(zhì)重塑因子Brg1通過調(diào)控2型天然淋巴細(xì)胞（ILC2）的染色質(zhì)狀態(tài)，增強(qiáng)其有氧糖酵解代謝，進(jìn)而促進(jìn)效應(yīng)型ILC2（ILC2eff）和記憶型ILC2（ILC2mem）擴(kuò)增，加劇過敏性肺部炎癥的分子機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)不僅闡明了哮喘發(fā)病與復(fù)發(fā)的關(guān)鍵分子機(jī)制，也為哮喘等過敏性疾病的治療提供了新的潛在靶點。
過敏性哮喘是一種全球高發(fā)的慢性呼吸道疾病，其發(fā)病與免疫系統(tǒng)過度激活密切相關(guān)。核心病理特征是氣道高反應(yīng)性、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤及黏液過度分泌，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至危及生命。長期以來，研究認(rèn)為輔助性T細(xì)胞2（Th2細(xì)胞）是驅(qū)動哮喘的關(guān)鍵免疫細(xì)胞，但近年發(fā)現(xiàn)一類名為“ILC2”的固有免疫細(xì)胞同樣扮演著核心角色——它們無需抗原激活，就能快速響應(yīng)環(huán)境刺激（如花粉、塵螨、蛋白酶等過敏原），分泌IL-5、IL-13等炎癥因子，直接誘發(fā)氣道炎癥。
更重要的是，近來研究表明ILC2同樣具有“免疫記憶”特性。ILC2在初次接觸過敏原后能夠形成“記憶”，再次接觸低劑量過敏原或炎癥信號（如IL-33），就會迅速活化并大量擴(kuò)增，引發(fā)更強(qiáng)烈的“二次炎癥”，這也是哮喘反復(fù)發(fā)作、難以根治的重要原因。然而，ILC2如何形成并維持這種記憶能力，其背后的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制尚不明確。
為了探究這一問題，研究人員首先通過多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在小鼠過敏性肺部炎癥模型中，染色質(zhì)重塑復(fù)合物mSWI/SNF的核心成分Brg1（由Smarca4基因編碼）表達(dá)顯著上調(diào)。炎癥因子IL-33（哮喘中誘導(dǎo)ILC2活化的關(guān)鍵信號）直接誘導(dǎo)ILC2表達(dá)Brg1，提示Brg1可能是ILC2活化的“關(guān)鍵開關(guān)”。進(jìn)一步實驗表明，Brg1在ILC2活化過程中能夠結(jié)合并開放一系列染色質(zhì)區(qū)域，特別是與細(xì)胞代謝相關(guān)的基因位點。值得注意的是，Brg1通過增強(qiáng)Hif1a和Ldha等關(guān)鍵代謝基因的染色質(zhì)可及性，促進(jìn)ILC2的糖酵解過程，從而支持其擴(kuò)增與存活。
研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)Brg1所塑造的這種“代謝印記”能夠從效應(yīng)ILC2保留至記憶ILC2，使得記憶細(xì)胞在再次接觸過敏原時仍能維持高水平的糖酵解活性和快速反應(yīng)能力。在動物模型中，通過特異性敲除ILC2中的Smarca4或Hif1a基因，顯著抑制ILC2擴(kuò)增，減輕急性和繼發(fā)性肺部炎癥，證明Hif1α是連接Brg1與ILC2記憶特性的關(guān)鍵分子。
在臨床轉(zhuǎn)化方面，研究人員進(jìn)一步使用Brg1的小分子抑制劑Compound 14進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其不僅能有效緩解小鼠過敏性肺部炎癥，還在抑制ILC2記憶反應(yīng)方面表現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)激素（地塞米松）的效果，提示靶向Brg1可能成為治療哮喘等過敏性疾病的潛在新策略。
該研究首次揭示了Brg1通過調(diào)控ILC2的染色狀態(tài)影響其代謝，連接效應(yīng)與記憶ILC2功能的表觀遺傳機(jī)制，不僅深化了對哮喘發(fā)病機(jī)制的理解，也為開發(fā)針對記憶免疫細(xì)胞的精準(zhǔn)療法提供了新思路。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生唐聚培，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院檢驗科副主任醫(yī)師孫寒曉為論文共同第一作者。中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所邱菊研究員、秦駿研究員與邱金馨副研究員為文章共同通訊作者。本研究得到了中國科學(xué)院上海藥物研究所蘇梟研究員，上海交通大學(xué)鄒強(qiáng)研究員、沈蕾研究員、盛慧明教授，安徽醫(yī)科大學(xué)周洪教授，清華大學(xué)郭曉歡教授，山東大學(xué)李石洋教授，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所邵振和楊立峰研究員的大力支持和幫助。該研究得到了國家科學(xué)技術(shù)部、國家自然科學(xué)基金委員會和上海市科學(xué)技術(shù)委員會的資助，同時也得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所所級公共技術(shù)中心的支持。
????文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jaci.2025.08.029
圖：Brg1通過調(diào)控ILC2的染色質(zhì)狀態(tài)，加劇過敏性肺部炎癥
