——習(xí)近平總書記在致中國(guó)科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求
——中國(guó)科學(xué)院辦院方針
10月8日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）宋昕陽研究員受邀在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Host & Microbe上發(fā)表了題為"Inter-kingdom lipid messengers sustain gut harmony"的科學(xué)評(píng)述（Preview），對(duì)同期發(fā)表于該期刊題為"Long-chain unsaturated fatty acids promote trans-kingdom communication during immune responses"的研究進(jìn)行了深入解讀。
腸道微生物群落的穩(wěn)定對(duì)維持宿主健康至關(guān)重要。諸如飲食與藥物等外在因素，以及宿主自身免疫激活等內(nèi)在因素，均可引起腸道菌群結(jié)構(gòu)與功能的變化。在炎癥性腸病等病理狀態(tài)下，菌群失衡及其轉(zhuǎn)錄組重塑已有研究報(bào)道。然而，共生微生物群落如何特異性響應(yīng)宿主免疫激活并維持自身穩(wěn)態(tài)，其機(jī)制尚未完全闡明。
近日，瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)Simone Becattini 實(shí)驗(yàn)室的研究成果為該問題的解答提供了新的視角。研究人員通過構(gòu)建簡(jiǎn)化的腸道菌群（"4-mix"菌群，包含 Enterocloster bolteae、Blautia producta、Parabacteroides distasonis及 Bacteroides thetaiotaomicron四種常見腸道共生菌）定植小鼠模型，結(jié)合宿主-微生物轉(zhuǎn)錄組聯(lián)合測(cè)序、脂質(zhì)組學(xué)及細(xì)胞功能驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，揭示了不飽和長(zhǎng)鏈脂肪酸（unsaturated long-chain fatty acids,uLCFAs）及其羥基衍生物作為跨界信使，調(diào)控腸道黏膜穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵作用。
研究發(fā)現(xiàn)，在細(xì)菌鞭毛蛋白誘導(dǎo)的宿主免疫激活模型中，"4-mix"菌群定植的小鼠腸道上皮細(xì)胞中磷脂酶編碼基因 Pla2g5顯著上調(diào)。PLA2G5 可特異性水解釋放細(xì)胞膜磷脂中的油酸（oleic acid,OA）、亞油酸（linoleic acid,LA）等 Δ9-uLCFAs，促進(jìn)其在腸腔中的積累。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，過量的Δ9-uLCFAs 對(duì)共生菌具有一定毒性，而 Blautia producta 可通過上調(diào)油酸水合酶OhyA的表達(dá)，將 OA、LA 分別轉(zhuǎn)化為對(duì)共生菌無毒性的 10-羥基脂肪酸（HYB、HYA）。除此以外，HYB 與 HYA 還具備免疫調(diào)節(jié)活性。體外 T 細(xì)胞分化實(shí)驗(yàn)顯示，HYA 和HYB均可抑制 Th17 細(xì)胞中IL-17的產(chǎn)生，而HYB 還可抑制 Th1 細(xì)胞 中IFN-γ的產(chǎn)生，提示這些脂肪酸代謝物可作為微生物來源的“免疫剎車分子”，通過抑制炎癥因子的表達(dá)，避免宿主過度免疫反應(yīng)造成的損傷。此外，研究者發(fā)現(xiàn)給小鼠灌胃OA和LA同樣可誘導(dǎo)共生菌中ohyA基因的表達(dá)以及HYB、HYA在腸道中的積累，提示膳食uLCFAs亦對(duì)共生菌表達(dá)譜有直接影響。
該研究系統(tǒng)闡明了“宿主免疫激活—脂質(zhì)釋放—微生物代謝”這一跨物種通訊互作的分子機(jī)制，揭示了油酸水合酶OhyA在宿主-微生物對(duì)話中的雙重功能：一方面解除宿主腸道環(huán)境中的脂質(zhì)毒性以維持菌群生態(tài)穩(wěn)定，另一方面生成具有免疫調(diào)節(jié)活性的代謝物以緩解宿主過度的炎癥反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對(duì)宿主-微生物互作機(jī)制的理解，也為未來開發(fā)基于脂質(zhì)代謝調(diào)控的益生菌產(chǎn)品或腸道疾病的干預(yù)策略提供了新思路。
分子細(xì)胞卓越中心宋昕陽研究組研究生侯婧琳為本文的第一作者，宋昕陽研究員為通訊作者。該項(xiàng)工作得到科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院B類先導(dǎo)專項(xiàng)、中國(guó)科學(xué)院“未來伙伴網(wǎng)絡(luò)專項(xiàng)”、國(guó)家自然科學(xué)基金委以及上海市科委等部門的經(jīng)費(fèi)支持。
文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.chom.2025.08.011
共生菌對(duì)機(jī)體炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的uLCFAs進(jìn)行解毒以維持菌群穩(wěn)態(tài)并調(diào)控宿主免疫反應(yīng)
