加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關鍵核心技術，努力搶占科技制高點，為把我國建設成為世界科技強國作出新的更大的貢獻。
——習近平總書記在致中國科學院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求
面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，率先實現(xiàn)科學技術跨越發(fā)展，率先建成國家創(chuàng)新人才高地，率先建成國家高水平科技智庫，率先建設國際一流科研機構。
——中國科學院辦院方針
——習近平總書記在致中國科學院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求
——中國科學院辦院方針
神經(jīng)軸突損傷后遠離胞體的一側發(fā)生漸進性串珠化、碎片化改變，進而崩解并被清除的這一病理過程被稱為沃勒變性。NMNAT2是維持軸突完整性的關鍵蛋白，在神經(jīng)損傷后快速耗竭從而導致沃勒變性的發(fā)生，但在神經(jīng)元中調(diào)控其蛋白降解的具體機制至今尚不完全清楚。
2025年9月30日，中國科學院上海有機化學研究所方燕姍研究員團隊在Journal of Cell Biology期刊在線發(fā)表了題為“SCFFBXO21-mediated ubiquitination and degradation of NMNAT2 regulates axon survival in nerve injury”的研究論文，首次鑒定出FBXO21是介導神經(jīng)元中NMNAT2泛素化和降解的特異性F-box蛋白和關鍵因子。在小鼠背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中敲低Fbxo21引起NMNAT2蛋白水平升高，并顯著延緩損傷引起的軸突退化。
領域里一直認為在神經(jīng)損傷后NMNAT2會在軸突中加速降解，并由此推測NMNAT2在胞體和軸突中可能存在不同的調(diào)控機制。但是該團隊通過時間動態(tài)分析證明了NMNAT2蛋白在神經(jīng)元胞體和軸突中、以及在損傷前后的降解速率基本相當，提示NMNAT2的降解具有相同的調(diào)控機制，而受損軸突中NMNAT2的快速耗竭主要由于缺少了胞體來源的新生NMNAT2蛋白。重要的是，無論是在胞體還是軸突、無論是完好還是受損的軸突，FBXO21對NMNAT2蛋白穩(wěn)定性以及軸突完整性均發(fā)揮著重要調(diào)控作用。
利用變性免疫沉淀和體外泛素化實驗，研究團隊揭示了FBXO21可與SKP1、CUL1和RBX1形成SCFFBXO21 E3泛素連接酶復合物介導NMNAT2的泛素化。SCFFBXO21泛素化NMNAT2中ISTID結構域的賴氨酸155（K155），該位點的泛素化缺陷突變K155R顯著延長NMNAT2半衰期并具有更強的軸突保護作用。有趣的是，將NMNAT1或NMNAT3亞型中的ISTID域替換為NMNAT2的ISTID導致原本非常穩(wěn)定的前兩者蛋白快速降解，而在其中引入K155R突變則可消除此效應。這些發(fā)現(xiàn)說明NMNAT2的超短半衰期在進化上依賴于ISTID中的K155泛素化，揭示了NMNAT2獨特的蛋白不穩(wěn)定性的分子結構基礎。
最后，該團隊構建了Fbxo21敲除小鼠并發(fā)現(xiàn)NMNAT2蛋白水平在該小鼠的神經(jīng)組織中特異性升高。進而利用小鼠坐骨神經(jīng)損傷模型，證實了Fbxo21敲除可以在體內(nèi)明顯延緩受損神經(jīng)軸突的退化。
綜上，該研究揭示了FBXO21是調(diào)控NMNAT2穩(wěn)定性的關鍵因子，為軸突退化機制提供了新見解（圖1）。此外，SCF復合物中的其它組分如SKP1、CUL1和RBX1因廣泛參與其它蛋白的降解不具備靶向性，而該研究鑒定出了SCF復合物中決定NMNAT2底物特異性的F-box蛋白FBXO21，這一發(fā)現(xiàn)為靶向NMNAT2治療神經(jīng)損傷和神經(jīng)退化疾病提供了可能的靶點和干預策略。
圖1. FBXO21介導NMNAT2泛素化和蛋白降解從而調(diào)控軸突退化的機制示意圖
中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心方燕姍研究員為該論文通訊作者，博士研究生龍文靜為第一作者，交叉中心張在榮研究員和張耀陽研究員以及暨南大學李昂副研究員參與了該研究。以上工作得到了國家自然科學基金青年科學基金A類（原國家杰出青年基金）、重點項目和面上項目，以及國家重點研發(fā)計劃、中國科學院和上海市科委等項目和基金的支持。
