——習(xí)近平總書記在致中國科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求
——中國科學(xué)院辦院方針
癌基因MYC在細(xì)胞增殖、代謝和分化等多種生物學(xué)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，同時(shí)也是人類腫瘤中最常被激活的癌基因之一。長期以來，MYC被認(rèn)為是一個(gè)極具潛力但充滿挑戰(zhàn)的治療靶點(diǎn)。盡管抑制MYC的策略已取得重要進(jìn)展，目前尚未有針對(duì)MYC驅(qū)動(dòng)腫瘤的有效靶向藥物問世。其主要原因在于MYC蛋白缺乏傳統(tǒng)意義上的小分子結(jié)合口袋，難以通過直接抑制實(shí)現(xiàn)藥物設(shè)計(jì)。在多數(shù)人類癌癥中，MYC的失調(diào)并非源自基因突變，而是受上游致癌信號(hào)通路激活所致。靶向MYC啟動(dòng)子區(qū)域 G-四鏈體結(jié)構(gòu)，借助基因沉默下調(diào)MYC的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，被認(rèn)為是一種前景廣闊的治療策略。
在這一背景下，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所曹春陽團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)了一種新型苯并噻唑衍生物BTO-28，能夠有效抑制MYC表達(dá)。機(jī)制研究顯示，BTO-28通過π–π堆積與外部G-四鏈體結(jié)合，并與5′和3′-端靈活的側(cè)翼堿基相互作用，調(diào)整構(gòu)象以維持穩(wěn)定的結(jié)合。BTO-28可在體外及細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)并穩(wěn)定MYC G-四鏈體，在基因組水平選擇性抑制MYC的轉(zhuǎn)錄活性，同時(shí)抑制轉(zhuǎn)錄因子SP1與RNA聚合酶II在MYC啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合。本研究首次報(bào)道了核酸堿基替代物與側(cè)翼堿基之間的獨(dú)特氫鍵模式，為理解配體誘導(dǎo)的G-四鏈體結(jié)構(gòu)變化如何調(diào)控復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄過程提供了新的見解，也為針對(duì)MYC驅(qū)動(dòng)的腫瘤開發(fā)新型靶向治療藥物提供了重要參考。相關(guān)成果以“Molecular Recognition and Effects of a Benzothiazole Derivative Targeting the MYC G-quadruplex”為題發(fā)表在Nucleic Acids Research雜志上(Nucleic Acids Res, 2025, 53(17), gkaf888, DOI：10.1093/nar/gkaf888)。
上海有機(jī)所博士倪嘯為該論文的第一作者。曹春陽研究員與香港理工大學(xué)黃永樑教授為該論文的共同通訊作者，該研究得到了國家自然科學(xué)基金委，中國科學(xué)院先導(dǎo)項(xiàng)目以及香港研究資助局等資助。
