——習(xí)近平總書記在致中國科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求
——中國科學(xué)院辦院方針
近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所周宇研究員與中科中山藥物創(chuàng)新研究院李平研究員、尹萬超研究員，上海交通大學(xué)程曦研究員，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院唐北沙教授等團隊合作，通過針對性的化合物結(jié)構(gòu)改造，獲得DCY1020等多個活性更優(yōu)的新化合物，并首次解析出多個激活劑分子與溶酶體TMEM175氫離子通道蛋白的復(fù)合物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，系統(tǒng)闡明了該類激活劑調(diào)控TMEM175氫離子通道的分子機制，并驗證了TMEM175激活劑對PD個性化治療潛力。相關(guān)成果于2025年8月26日，以“Structural insights into the activation of TMEM175 by small molecule”為題在線發(fā)表于《Neuron》期刊。
研究團隊基于前期研究發(fā)現(xiàn)的TMEM175小分子激活劑先導(dǎo)化合物，通過初步結(jié)構(gòu)優(yōu)化和構(gòu)效關(guān)系研究，開發(fā)出DCY1020等多個高活性的TMEM175激動劑，并成功解析出DCY1020-TMEM175復(fù)合物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，再結(jié)合位點特異性點突變、溶酶體膜片鉗記錄等技術(shù)，精確闡明了激活劑DCY1020調(diào)控TMEM175氫離子通道的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和分子機制。基于DCY1020-TMEM175蛋白調(diào)控模式，研究團隊進(jìn)一步運用AI賦能的藥物設(shè)計策略開展了深入的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化工作，獲得了活性更優(yōu)的小分子激活劑DCY1040，并同步發(fā)現(xiàn)DCY1040協(xié)同激活劑分子TUG-891，解析出DCY1040-TUG-891-TMEM175復(fù)合物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，清晰觀察到同一個TMEM175通道蛋白內(nèi)同時結(jié)合了兩個小分子化合物，TUG-891位于另一個全新的結(jié)合口袋。經(jīng)分子動力學(xué)模擬及溶酶體膜片鉗實驗，闡明了DCY1040和TUG-891分子動態(tài)調(diào)控TMEM175通道構(gòu)象變化的分子機制。
研究團隊進(jìn)一步通過細(xì)胞和動物疾病模型，評估了TMEM175激活劑分子改善PD的藥效。在神經(jīng)元疾病模型中，DCY1040和TUG-891小分子顯著促進(jìn)了細(xì)胞對a-突觸核蛋白聚集體的清除效率。在斑馬魚疾病模型中，a-突觸核蛋白的溶酶體清除過程能夠被DCY1040和TUG-891小分子加速，其相關(guān)的運動行為學(xué)障礙也得到了顯著改善。上述藥效學(xué)結(jié)果初步驗證了靶向溶酶體TMEM175氫離子通道有望開發(fā)出PD治療藥物。
通過中南大學(xué)湘雅醫(yī)院唐北沙教授團隊合作，該研究還探索了我國PD患者TMEM175多個臨床突變體，發(fā)現(xiàn)多個臨床突變與TMEM175離子通道功能下調(diào)密切相關(guān)。深入研究發(fā)現(xiàn)，DCY1040等化合物可顯著恢復(fù)多個功能下調(diào)型臨床變異的通道功能。特別的是，在攜帶TMEM175臨床變異的多種帕金森病患臨床樣本上，DCY1040和TUG-891均表現(xiàn)出調(diào)控溶酶體酸化的能力，為未來PD個性化治療藥物開發(fā)打下了堅實的基礎(chǔ)。
總體而言，該研究初步完成了靶向溶酶體氫離子通道TMEM175的抗PD藥物研發(fā)概念驗證工作，為未來PD對因治療藥物的開發(fā)和個性化治療奠定了基礎(chǔ)。
中科中山藥物創(chuàng)新研究院李平研究員、上海藥物所周宇研究員、中科中山藥物創(chuàng)新研究院尹萬超研究員、上海交通大學(xué)程曦研究員、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院唐北沙教授為本文共同通訊作者。中科中山藥物創(chuàng)新研究院朱學(xué)武博士、平美萱，上海藥物所劉恒博士、喻婷、侯鑫嬌，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院劉振華教授，南京中醫(yī)大學(xué)江忠文，南方醫(yī)科大學(xué)黎嬋婧為本文共同第一作者。該研究得到了浙江大學(xué)徐浩新教授、胡美欽教授的悉心指導(dǎo)，以及上海藥物所高峰電鏡中心的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.07.029
溶酶體TMEM175離子通道新分子
